Analysis of four serum biomarkers in rheumatoid arthritis: association with extra articular manifestations in patients and arthralgia in relatives / Análise de quatro marcadores sorológicos na artrite reumatoide: associação com manifestações extra-articulares no paciente e artralgia em familiares

ABSTRACT Objectives: To evaluate the frequency of four serum biomarkers in RA patients and their relatives and identify possible associations with clinical findings of the disease. Methods: This was a transversal analytical study. Anti-cyclic citrullinated peptide (anti-CCP), anti-mutated citrullinated vimentin (anti-MCV) and IgA-rheumatoid factor (RF) were determined by ELISA and IgM-RF by latex agglutination in 210 RA patients, 198 relatives and 92 healthy controls from Southern Brazil. Clinical and demographic data were obtained through charts review and questionnaires. Results: A higher positivity for all antibodies was observed in RA patients when compared to relatives and controls (p < 0.0001). IgA-RF was more frequent in relatives compared to controls (14.6% vs. 5.4%, p = 0.03, OR = 2.98; 95% CI = 1.11-7.98) whereas anti-CCP was the most common biomarker among RA patients (75.6%). Concomitant positivity for the four biomarkers was more common in patients (46.2%, p < 0.0001). Relatives and controls were mostly positive for just one biomarker (20.2%, p < 0.0001 and 15.2%, p = 0.016, respectively). No association was observed between the number of positive biomarkers and age of disease onset, functional class or tobacco exposure. In seronegative patients predominate absence of extra articular manifestations (EAMs) (p = 0.01; OR = 3.25; 95% CI = 1.16-10.66). Arthralgia was present in positive relatives, regardless the type of biomarker. Conclusions: A higher number of biomarkers was present in RA patients with EAMs. Positivity of biomarkers was related to arthralgia in relatives. These findings reinforce the link between distinct biomarkers and the pathophysiologic mechanisms of AR.

RESUMO Objetivos: Avaliar a frequência de quatro marcadores sorológicos em pacientes com AR e seus familiares e identificar possíveis associações com achados clínicos da doença. Métodos: Estudo analítico transversal. Determinaram-se os níveis de anticorpos antipeptídeo citrulinado cíclico (anti-CCP), anticorpos antivimentina citrulinada-mutada (anti-MCV) e fator reumatoide (FR) IgA por Elisa e de FR-IgM por aglutinação em látex em 210 pacientes com AR, 198 familiares e 92 controles saudáveis do sul do Brasil. Coletaram-se dados clínicos e demográficos por meio da revisão de prontuários e questionários. Resultados: Observou-se maior positividade para todos os anticorpos em pacientes com AR em comparação com os familiares e controles (p < 0,0001). O FR-IgA era mais frequente em familiares quando comparados com os controles (14,6% versus 5,4%, p = 0,03, OR = 2,98; IC95% = 1,11 a 7,98). O anti-CCP foi o biomarcador mais comum entre pacientes com AR (75,6%). A positividade concomitante para os quatro biomarcadores foi mais comum nos pacientes (46,2%, p < 0,0001). Familiares e controles eram positivos em sua maioria para apenas um biomarcador (20,2%, p < 0,0001 e 15,2%, p = 0,016, respectivamente). Não foi observada associação entre o número de biomarcadores positivos e a idade de início da doença, classe funcional ou exposição ao fumo. Em pacientes soronegativos, predominou a ausência de manifestações extra-articulares (MEA) (p = 0,01; OR = 3,25; IC95% = 1,16 a 10,66). A artralgia estava presente em familiares positivos, independentemente do tipo de biomarcador. Conclusões: Um maior número de biomarcadores estava presente em pacientes com AR com MEA. A positividade dos biomarcadores estava relacionada com a artralgia em familiares. Esses achados reforçam a ligação entre os diferentes biomarcadores e os mecanismos fisiopatológicos da AR.

Independence of carbohydrate-deficient isoforms of transferrin and cyclic citrullinated peptides in rheumatoid arthritis / Independência de isoformas de transferrina deficiente em carboidrato e peptídeos citrulinados cíclicos na artrite reumatoide

ABSTRACT Objective: The aim of this study was to assess the relationship between the two types of posttranslational modifications of proteins in RA: glycosylation on the example of carbohydrate-deficient transferrin and citrullination by means of autoantibodies to cyclic citrullinated peptides. Methods: The study was carried out in 50 RA patients. CDT was measured using N Latex CDT immunonephelometric test, the results were presented in absolute and relative units. Anti-CCP were measured using the chemiluminescent method and rheumatoid factor by immunoturbidimetric method. Results: 80% of RA patients were positive for anti-CCP, 70% for RF and 62% for both, anti-CCP and RF. The level of %CDT was significantly elevated, but absolute CDT level was not changed. The mean absolute CDT concentration was higher in anti-CCP positive patients than that in anti-CCP negative. CDT (absolute and relative concentration) did not correlate with anti-CCP and RF. However, serum RF significantly correlated with anti-CCP. %CDT did not correlate with anti-CCP, but absolute level correlated with anti-CCP only in anti-CCP negative and RF negative patients. CDT did not correlate with RF, but solely with anti-CCP in anti-CCP negative patients. Anti-CCP correlated with DAS 28 only in anti-CCP negative RA, but CDT (absolute and relative units) correlated with DAS 28 in all patients and in anti-CCP positive RA. Conclusions: These results suggest that the changes in CDT and anti-CCP concentrations are not associated with oneself and indicate on the independence of these posttranslational modifications in rheumatoid arthritis. Only the alterations in transferrin glycosylation reflected the activity of RA.

RESUMO Objetivo: Avaliar a relação entre os dois tipos de modificações pós-translacionais de proteínas na AR: glicosilação no caso da transferrina deficiente em carboidrato (TDC) e citrulinação por meio dos anticorpos no caso do antipeptídeo citrulinado cíclico (anti-CCP). Métodos: O estudo foi feito em 50 pacientes com AR. A TDC foi medida com o teste imunonefelométrico N Latex CDT e os resultados foram apresentados em unidades absolutas e relativas. O anti-CCP foi mensurado com o método quimioluminescente e o fator reumatoide (FR) pelo método imunoturbidimétrico. Resultados: Dos pacientes com AR, 80% foram positivos para anti-CCP, 70% para FR e 62% para ambos (anti-CCP e FR). A percentagem de transferrina total (%TDC) esteve significativamente elevada, mas o nível absoluto de TDC não esteve alterado. A concentração média de TDC absoluta foi maior nos pacientes anti-CCP positivos do que naqueles anti-CCP negativos. A TDC (concentração absoluta e relativa) não se correlacionou com o anti-CCP e o FR. No entanto, o FR sérico se correlacionou significativamente com o anti-CCP. O percentual de TDC não se correlacionou com o anti-CCP, mas seu nível absoluto se correlacionou com o anti-CCP apenas em pacientes FR negativos e anti-CCP negativos. A TDC não se correlacionou com o FR, somente com o anti-CCP em pacientes anti-CCP negativos. O anti-CCP se correlacionou com o DAS 28 apenas nos pacientes com AR anti-CCP negativos, mas a TDC (unidades absolutas e relativas) se correlacionou com o DAS 28 quando considerados todos os pacientes com AR e em pacientes com AR anti-CCP positivos. Conclusões: Esses resultados sugerem que as alterações na TDC e as concentrações de anti-CCP não estão associadas e indicam a independência dessas modificações pós-translacionais na artrite reumatoide. Apenas as alterações na glicosilação da transferrina refletem a atividade da AR.

Overlap between systemic sclerosis and rheumatoid arthritis: a distinct clinical entity? / Sobreposição de esclerose sistêmica e artrite reumatoide: uma entidade clínica distinta?

ABSTRACT Introduction: Systemic sclerosis (SSc) is an autoimmune disease of the connective tissue characterized by the triad of vascular injury, autoimmunity (cellular and humoral) and tissue fibrosis. It is estimated that musculoskeletal pain is a common complaint of patients with SSc, ranging from 40 to 80%, and mainly in patients with early diffuse disease. Arthritis, clinically observed, may be a feature seen in the presentation of SSc, often leading to early diagnostic errors with rheumatoid arthritis (RA). In the course of the disease, arthritis is observed in 24–97% of patients with SSc. Objectives: To correlate the occurrence or nonoccurrence of arthritis in patients with SSc of the Midwest region of Brazil with possible distinct clinical and laboratory manifestations observed in three groups of patients. To report the frequency of true association between systemic sclerosis and rheumatoid arthritis in patients with clinically and radiologically observed synovitis. Methods: Sixty-one SSc patients were subsequently assessed every 3 months within 1 year, in order to clinically observe the occurrence of synovitis and its patterns of progression. Patients were divided into 3 groups: 41 patients with SSc without arthritis, 16 SSc patients with arthritis and 4 patients with overlap of SSc and RA. All patients underwent a radiological examination of the hands at the end of the study. Results: Among all patients evaluated, we found a female predominance (98.7%), mean age of 50.94 years, white color (49.2%), limited form of the disease (47.6%), time of diagnosis between 5 and 10 years (47.6%) and duration of the disease of 8.30 years. Among all patients, 14 (22.9%) had positive rheumatoid factor (RF), while among those with positive RF, only 10 patients had arthritis during one-year follow-up. The antibody anticitrulline (anti-CCP) test was performed in 24 patients, being positive in 4 of them (16.7%), with positivity being observed only in patients with SSc/RA overlap. Comparing the clinical manifestations among the groups of patients, there was a higher incidence of gastritis and cardiac valvulopathy in patients with SSc and arthritis, but not in the others. In the group of patients with SSc/RA overlap and in patients with SSc and arthritis a significant reduction in quality of life was observed, measured by HAQ index, especially in patients with arthritis present during clinical evaluation. We found radiographic changes in 42.6% of patients with SSc. However, in patients with synovitis, radiological changes consistent with rheumatoid arthritis were found in 50% of patients. Conclusions: While the frequency of clinical arthritis observed in patients with systemic sclerosis was 32.8%, the true overlap between of SSc and RA was 6.6% in this study. We also observed the frequency of positive anti-CCP in 20% of patients with arthritis versus no patients with SSc without arthritis.

RESUMO Introdução: A esclerose sistêmica (ES) é uma enfermidade do tecido conjuntivo de caráter autoimune caracterizada pela tríade de injúria vascular, autoimunidade (celular e humoral) e fibrose tecidual. Estima-se que a dor musculoesquelética seja uma queixa frequente dos pacientes com ES, que oscila entre 40% e 80%, e principalmente em pacientes com doença difusa precoce. A artrite, clinicamente observada, pode ser uma característica observada na apresentação da ES, frequentemente leva a erros diagnósticos iniciais com artrite reumatoide (AR). No curso da enfermidade, a artrite é observada em 24% a 97% dos pacientes com ES. Objetivos: Correlacionar a ocorrência ou não de artrite em pacientes com ES da região Centro-Oeste do Brasil com possíveis manifestações clínicas e laboratoriais distintas observadas em três grupos de pacientes. Relatar a frequência de verdadeira associação entre esclerose sistêmica e artrite reumatoide em pacientes com sinovite clínica e radiologicamente observada. Métodos: Foram avaliados 61 pacientes portadores de ES subsequentemente a cada três meses durante um ano, para fins de se constatar clinicamente a ocorrência de sinovite e padrões de evolução. Os pacientes foram divididos em três grupos: 41 com ES sem artrite, 16 com ES com artrite e quatro com sobreposição entre ES e AR. Todos os pacientes foram submetidos a exame radiológicos das mãos no fim do estudo. Resultados: Dentre todos os pacientes avaliados, encontrou-se predomínio feminino (98,7%), idade média de 50,94 anos, cor branca (49,2%), forma limitada da doença (47,6%), tempo de diagnóstico entre cinco e 10 anos (47,6%) e tempo de evolução da doença de 8,30 anos. Entre todos os pacientes, 14 (22,9%) apresentavam fator reumatoide (FR) positivo, embora entre aqueles com FR positivo apenas 10 apresentaram artrite durante o seguimento de um ano. O anticorpo anticitrulina (anti- CCP) foi feito em 24 pacientes, com positividade em quatro deles (16,7%), observada somente nos pacientes com sobreposição ES/AR. Na comparação das manifestações clínicas entre os grupos de pacientes, observou-se a maior ocorrência de gastrite e valvulopatia cardíaca em pacientes com ES e artrite, mas não nos demais grupos. No grupo de pacientes com overlap ES/AR e nos pacientes com ES e artrite observou-se redução importante de qualidade de vida, medida pelo índice HAQ, sobretudo nos pacientes com artrite presente no momento da avaliação clínica. Encontramos alterações radiográficas em 42,6% dos pacientes com ES. Contudo, nos pacientes com sinovite, encontraram-se alterações radiológicas compatíveis com artrite reumatoide em 50%. Conclusões: Enquanto a frequência de artrite clínica observada em pacientes com esclerose sistêmica foi de 32,8%, a verdadeira sobreposição entre ES e AR foi de 6,6% neste estudo. Observou-se ainda a frequência de anti-CCP positivo em 20% dos pacientes com artrite contra nenhum paciente com ES sem artrite.

Caracterização de pacientes com artrite reumatoide quanto a fatores de risco para doenças vasculares cardíacas no Mato Grosso do Sul / Risk factors for cardiovascular disease in rheumatoid arthritis patients from Mato Grosso do Sul

Resumo Objetivo: Caracterizar pacientes com artrite reumatoide (AR) quanto à presença de fatores de risco para doenças cardiovasculares. Material e métodos: Estudo transversal descritivo com 71 pacientes diagnosticados com AR definida. Foram usados os instrumentos: DAS-28, HAQ e SF-36 e determinados os parâmetros: velocidade de hemossedimentação, glicemia capilar, colesterol total (CT) e suas frações, hormônios tiroidianos, anticorpos antinúcleo (ANA), fator reumatoide (FR) e anticorpos contra proteínas citrulinadas (ACPAs). Os pacientes foram classificados em grupos HAQ ≤ 1 (disfunção leve) e HAQ > 1 (disfunção moderada e grave) e, segundo os escores do HAQ, em grupo tratado com corticosteroides (CE) e sem CE. Resultados: Proporção de nove homens para 62 mulheres com idade e tempo médio de doença de 53,45 (± 10,7) e 9,9 (± 8,6), respectivamente. O FR foi positivo em 52 (76%), os ACPAs em 54 (76,1%) e o ANA em 12 (16,9%). Trinta e seis pacientes (50,7%) apresentaram hipertensão arterial sistêmica, nove (12,68%) diabetes mellitus, 16 (22,5%) hipotireoidismo, 33 (46,5%) dislipidemia e oito (11,27%) tabagismo. O grupo HAQ > 1 (26) apresentou resultados de CT > 240 (53,8%) e o grupo com HAQ ≤ 1 (45) (24,4%) (p = 0,020). Os grupos não diferiram quanto à presença de comorbidades ou tratamento farmacológico. Os níveis de triglicérides > 200 (42,4%) entre os grupos em uso de CE e sem uso (18,42%) foi significativo (p = 0,025). Conclusão: Houve associação do aumento CT e triglicerídeos com resultados de HAQ ≤ 1 e com uso de CE, o que reforça a importância do rastreamento de fatores de risco associados às doenças cardiovasculares na AR.

Abstract Objective: To identify risk factors for cardiovascular disease in patients with Rheumatoid Arthritis (RA). Material and methods: A descriptive cross-sectional study with 71 patients with established RA. The instruments used were: DAS-28, HAQ and SF-36, and the following parameters were determined: the erythrocyte sedimentation rate, capillary blood glucose; total cholesterol (TC) and its fractions, thyroid hormones, antinuclear antibodies (ANA), rheumatoid factor (RF) and antibodies against citrullinated proteins (ACPAs). Patients were classified into groups HAQ ≤ 1 (mild dysfunction) and HAQ > 1 (moderate and severe dysfunction) and, according to the HAQ scores, in groups treated with corticosteroids (CS) and without CS. Results: 9 patients were male and 62 female with mean age and duration of disease of 53.45 (±10.7) and 9.9 (±8.6), respectively. RF was positive in 52 (76%), ACPAs in 54 (76.1%) and ANA in 12 (16.9%). Thirty-six patients (50.7%) had systemic hypertension, 9 (12.68%) diabetes mellitus, 16 (22.5%) hypothyroidism, 33 (46.5%) dyslipidemia and 8 (11.27%) were smokers. The results of TC > 240 were found in 53.8% for group HAQ > 1 (26) and in 24.4% for group HAQ ≤ 1 (45) (p = 0.020). These groups did not differ as to presence of comorbidities or drug treatment. Triglyceride levels >200 for the group with CS (42.4%) versus without CS (18.42%) were significant (p = 0.025). Conclusion: An association of increased TC and triglycerides with results of HAQ ≤ 1 and with CS use was noted, reinforcing the importance of screening risk factors associated with cardiovascular disease in RA.